HHLA2（也稱為B7H5、B7H7或B7y）是B7家族成員之一，與其他B7家族成員在氨基酸水平上具有10-18%的同源性和23-33%的相似性，在系統(tǒng)發(fā)育上與B7x和B7H3形成B7家族III組。HHLA2于1999年被作為免疫球蛋白超家族的新成員而報道，其編碼基因位于人類染色體3q13.13上，它是一種I型跨膜蛋白，含有414個氨基酸，由具有串聯(lián)IgV1-IgC-IgV2結(jié)構(gòu)域的細(xì)胞外部分、跨膜區(qū)和細(xì)胞質(zhì)尾部組成。HHLA2在不同物種中表達(dá)，但在小鼠和大鼠中不表達(dá)，這是其與B7家族的其他成員的不同之處。HHLA2蛋白通常在抗原呈遞細(xì)胞（APC）上表達(dá)，而在正常人體器官中表達(dá)有限。近年來，HHLA2被發(fā)現(xiàn)在多種實體瘤和血液腫瘤中高度表達(dá)，并且，它的高表達(dá)與大多數(shù)腫瘤的預(yù)后較差呈正相關(guān)。但與之矛盾的是，也有一些研究表明，在某些腫瘤中HHLA2表達(dá)越高，病人的存活率越高。這種矛盾可以部分解釋為HHLA2具有雙重作用，在不同的免疫環(huán)境中存在不同的受體， 與不同受體的結(jié)合導(dǎo)致其可以抑制或增強(qiáng)免疫細(xì)胞的功能。

TMIGD2（也稱為IGPR-1/CD28H）是HHLA2的第一個被發(fā)現(xiàn)的特異性受體，主要在幼稚的T細(xì)胞和NK細(xì)胞上表達(dá)，被激活后表達(dá)會迅速減少。TMIGD2對T細(xì)胞和NK細(xì)胞活性起共刺激作用，因此，這并不能解釋HHLA2的抑制作用。近年來，研究發(fā)現(xiàn)殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIR）家族中的KIR3DL3是HHLA2的另一種受體，它作為HHLA2的第二受體，可以通過與HHLA2結(jié)合抑制T細(xì)胞系的活化和NK細(xì)胞系的細(xì)胞毒性。在腫瘤微環(huán)境中，HHLA2、TMIGD2和KIR3DL3的表達(dá)都受到動態(tài)的影響和改變，總的來說，當(dāng)KIR3DL3和TMIGD2共表達(dá)時，KIR3DL3的抑制功能占主導(dǎo)地位，強(qiáng)于TMIGD2的刺激功能，這種機(jī)制被腫瘤細(xì)胞利用導(dǎo)致發(fā)生免疫逃逸，并且與PD-L1相比，HHLA2的表達(dá)更普遍，在許多PD-L1陰性的腫瘤細(xì)胞上更趨向于表達(dá)HHLA2, 因此，開發(fā)阻斷HHLA2 和KIR3DL3結(jié)合的抗體可能成為一種新的免疫檢查點治療策略。在開發(fā)策略上，由于HHLA2與KIR3DL3和TMIGD2的結(jié)合位點不同，有可能開發(fā)出特異性阻斷KIR3DL3抑制信號，但仍持續(xù)TMIGD2刺激信號的HHLA2抗體。此外，KIR3DL3和PD-1具有相似的調(diào)節(jié)免疫功能的機(jī)制，提示人們可以嘗試采用聯(lián)合抑制KIR3DL3和PD-1的免疫療法發(fā)揮更好的抗腫瘤作用，使更多的腫瘤患者受益。