生長分化因子15（Growth differentiation factor 15, GDF15）一種內分泌激素，是TGFβ超家族成員，在肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、癌癥等疾病的發(fā)病和機制中扮演重要角色，近期成為各藥企關注重要靶點。GDF15是一種25 kDa二聚體形式的分泌蛋白，由兩個含112個氨基酸的多肽鏈組成，單鏈間通過二硫鍵連接。

一是ISR誘導的GDF15過表達。

二是線粒體應激和UPR激活GDF15過表達。

三是AMPK激活增加GDF15的表達。

四是甲雙胍可通過PERK-ATF4-CHOP或涉及線粒體功能的機制促進GDF15的表達。

肥胖相關疾病

GFRAL主要存在于后腦-腦干的后腸和固有核區(qū)域內的神經元中，GDF15的升高可導致腦干AP和NTS區(qū)域的GDF15-GFRAL-RET信號激活，投射到PBN和ARC下丘腦核，調節(jié)迷走交感神經系統(tǒng)活動，推遲胃排空。生理水平的GDF15還影響食物的偏好，限制高脂肪飲食的攝入。因此，GDF15成為治療肥胖的重要靶點。

癌癥及相關惡病質

癌癥相關惡病質是指癌癥患者在患病過程中不可控制的體重減輕，其癥狀包括厭食，肌肉量和脂肪組織減少引起的體重減輕。在臨床中，50%~80%的癌癥患者中會出現稱為惡病質的并發(fā)癥，嚴重影響患者的生活質量以及臨床結局。GDF15的升高與癌癥相關惡病質以及癌癥的生存期縮短高度相關。

GDF15也被認為是抗腫瘤T細胞活性的負調節(jié)因子，與抑制免疫反應有關，并阻止了T細胞被招募到腫瘤微環(huán)境中。同時，腫瘤在其微環(huán)境中表達并釋放大量的GDF-15，這使它能夠避免被循環(huán)免疫細胞識別并產生抗腫瘤免疫反應。因此，抑制GDF15也是克服癌癥標準治療和免疫治療（如檢查點抑制劑）耐藥的重要靶點。

GDF-15靶點相關的藥物可以通過以下途徑治療腫瘤：減少癌癥相關惡病質的發(fā)生和發(fā)展，提高癌癥生存期和生活質量；干擾DC的激活和成熟；減少樹突狀細胞對T細胞的誘導和激活作用；阻斷有效的免疫細胞外滲和腫瘤浸潤；抑制T細胞和NK細胞對腫瘤細胞的殺傷作用；通過產生和增強調節(jié)性T細胞的功能，在腫瘤組織中誘發(fā)免疫抑制。

總的來說，現有研究表明，激活GDF15-GFRAL信號通路能夠控制攝食進而抑制代謝性疾病發(fā)展，治療發(fā)胖相關疾病；抑制GDF15-GFRAL信號通路則能夠增強免疫系統(tǒng)對實體瘤的殺傷，并能夠治療或預防癌癥惡病質。