近年來，通過針對以PD-1/PD-L1通路為代表的免疫檢查點抑制劑調節(jié)T細胞功能的免疫療法，使癌癥治療取得了革命性的突破。但仍有相當比例的癌癥患者對免疫檢查點抑制劑沒有響應，而許多最初獲得響應的患者最終也會因為各種機制對免疫檢查點抑制劑產生耐藥，這些現(xiàn)狀突顯了開發(fā)具有更好更廣泛療效的新型免疫檢查點治療策略的需求。盡管免疫檢查點抑制劑治療在理論上可以增強T細胞反應，但由此引發(fā)的抗腫瘤的效應并不總是發(fā)生或足夠，而靶向共刺激受體（如4-1BB、GITR和OX-40等）似乎是克服現(xiàn)有免疫療法無響應并進一步增強耗盡的腫瘤特異性T細胞功能，從而引發(fā)顯著的抗腫瘤反應的一種有希望的治療策略。

研發(fā)現(xiàn)狀

目前，基于上述策略開發(fā)的一些靶向共刺激受體的藥物正處于臨床研究階段，其中，受體4-1BB（CD137或TNFRSF9）是一個廣泛獲得關注的靶點。4-1BB激動劑抗體在各種臨床前模型以及人CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）中顯示出強大的抗腫瘤效果。Urelumab是第一個被開發(fā)的4-1BB激動劑抗體，它能誘導4-1BB介導的信號傳導的有效激活，但由于兩例嚴重的肝毒性導致患者死亡，其臨床開發(fā)一度被迫停滯。這種肝毒性可能是由肝髓細胞上4-1BB信號的激活和隨后白細胞介素27的產生引起的，進一步的研究表明，Urelumab劑量是影響肝毒性發(fā)展的最關鍵因素，然而，為避免肝毒性而使用相對較低劑量的Urelumab單抗是否能引發(fā)足夠的抗腫瘤反應也存在疑問。Utolimumab則是另一種進入臨床的4-1BB激動劑抗體，雖然其表現(xiàn)出輕微的肝毒性，但在一期臨床試驗中卻顯示療效不佳。因此，開發(fā)具有最小肝毒性兼具足夠抗腫瘤效力的4-1BB激動性抗體成為該靶點藥物開發(fā)的迫切需求。

在開發(fā)有效的免疫檢查點療法（包括免疫檢查點抑制劑、激動性抗體和聯(lián)合療法等）中，一些新的技術被不斷運用于抗體優(yōu)化，其中雙特異性抗體（BsAb）通過設計兩個抗原結合位點的物理連接來實現(xiàn)同時作用于兩個不同靶點的策略已經被廣泛應用?？紤]到共刺激受體和配體復合物必須在結構上聚簇以傳遞強的共刺激信號，雙抗可用于誘導靶點（如共刺激受體）的超簇，同時又避免了FcγR介導的聚簇，并通過設計兩種不同分子的交聯(lián)來限制脫靶效應，其中一種分子靶向特定的位置或細胞類型，因此，與聯(lián)合治療相比，雙抗技術在針對共刺激靶點的激動劑抗體開發(fā)上，在特異性和療效方面具有優(yōu)勢。

由于4-1BB在高度耗竭的PD-1高表達CD8+TIL上顯著表達，并且在PD-1阻斷后進一步上調，而4-1BB信號傳導則會誘導CD8+TIL的克隆擴增，CD8+TIL表現(xiàn)出腫瘤反應性而無終末分化，因此4-1BB和PD-L1可能是誘導T細胞抗腫瘤反應機制上的一對好搭檔。針對這兩者開發(fā)雙特異性抗體是一種有前景的開發(fā)策略，引得國內外玩家紛紛參與，目前已有十余款針對PD-L1/4-1BB的雙抗藥物處于不同的研發(fā)介段，下表列舉了部分已進入臨床的雙抗藥物:

科佰生物

針對PD-1/L1&4-1BB抗體藥物尤其是雙特異抗體藥物的研發(fā)，科佰生物特別開發(fā)了PD-1/L1&4-1BB雙靶點細胞篩選模型，可從細胞水平功能性的測活及評估PD-1/L1&4-1BB聯(lián)合用藥以及雙特性抗體的藥效，產品信息及相關數據如下：

PD1/41BB Dual Effector Reporter Cell CBP74172

PD-L1 aAPC Cell CBP74164

Figure 1. Dose Response of Blocking Antibodies in PD-1/41BB Dual Effector Reporter Cells (C64) With PD-L1 aAPC Cells.