Background
 

PD-1免疫檢查點在腫瘤表達其配體PD-L1的陽性患者中會減弱T細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的能力已經(jīng)廣為人知。盡管通過阻斷PD-1或PD-L1的治療可以重新激活抗腫瘤的T細胞免疫反應(yīng)，但免疫抑制在許多腫瘤中仍然普遍存在。在患有這些類型腫瘤的患者中，僅通過PD-1/PD-L1抑制并不能獲得足夠的抗腫瘤活性。CD47是免疫球蛋白超家族中的一種細胞表面分子，是另一種被證明在各種惡性腫瘤細胞上普遍存在過度表達的抑制性免疫檢查點靶點，被通俗地描述為“不要吃我”信號的調(diào)節(jié)器。CD47可與多種蛋白分子結(jié)合，其中包括信號調(diào)節(jié)蛋白α（SIRPα）、信號調(diào)節(jié)蛋白γ（SIRPγ）、整合素和血小板反應(yīng)素-1.5等，當CD47與其受體SIRPα結(jié)合時（存在于各種髓系細胞上），CD47通過阻斷對腫瘤細胞的吞噬作用和先天免疫反應(yīng)的下游激活而充當先天抑制性檢查點的角色，通過抑制先天性的免疫激活和腫瘤抗原的呈遞以及啟動T細胞反應(yīng)，CD47可能使腫瘤細胞逃避先天以及適應(yīng)性的免疫監(jiān)測。在超過50%的人類癌癥中，MYC癌基因表達失調(diào)，并且可以同步上調(diào)腫瘤細胞上的CD47和PD-L1表達，因此CD47以及PD-L1在腫瘤中的高表達往往同時存在。

另外，在臨床前模型中，CD47過度表達也被證明是PD-1/PD-L1治療的耐藥機制之一。多個臨床前的研究表明，同時阻斷CD47和PD-L1可以顯著提高腫瘤免疫治療的效果，采用抗體聯(lián)合或者設(shè)計CD47&PD-L1雙抗在小鼠模型上對腫瘤生長的抑制明顯優(yōu)于單個靶點抗體。因此，開發(fā)同時阻斷CD47以及PD-1/PD-L1的治療方案，已經(jīng)成為諸多藥企研發(fā)的一個熱點方向。


藥物研發(fā)現(xiàn)狀
 

已有多個CD47的候選藥物與PD-1/PD-L1抑制劑的聯(lián)用方案處于臨床階段 （如下表所示）：

更進一步的是，隨著近年來雙抗技術(shù)的發(fā)展，眾多研發(fā)者也紛紛設(shè)計開發(fā)CD47&PD-(L)1的雙特異抗體，希望通過降低單個靶點的親和力來降低副作用的同時提高協(xié)同富集效應(yīng)，特異性作用于腫瘤微環(huán)境來增強藥效。以輝瑞的PF-07257876為例，其抗體設(shè)計成為對CD47有較低的親合力而對PD-L1有高親合力，一方面減少抗體對表達CD47細胞的正常紅細胞的結(jié)合，另一方面對PD-L1的高結(jié)合使其選擇性地結(jié)合于腫瘤微環(huán)境中表達PD-L1的細胞，也進一步減少了對紅細胞的結(jié)合。目前國內(nèi)外也已有多個CD47/PD-(L)1雙抗進入臨床階段 （見下表）

CD47/PD-(L)1雙靶點細胞篩選模型

針對CD47/PD-(L)1抗體藥物的研發(fā)，科佰生物特別開發(fā)了CD47/PD-(L)1雙靶點細胞篩選模型，可從細胞水平功能性的測活及評估CD47/PD-(L)1聯(lián)合用藥以及雙特性抗體的藥效，產(chǎn)品信息及相關(guān)數(shù)據(jù)如下：

SIRPɑ/PD-1 Dual Effector Reporter Cell CBP74154

CD47/PD-L1 Dual Target Cell CBP74155

Figure 1. Dose response of Blocking Antibodies in SIRPα/PD-1 Dual Effector Reporter Cells (C18) With CD47/PD-L1 Dual Target Cells.